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자궁내막암과 다발성 골수종 표적치료제 물질 도출

입력
2022.05.17 21:12
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연세대 의대, 약물 내성 유발하는 FGFR 돌연변이 저해 선도 물질 ‘17a’ 발굴

표적항암제 선도 물질 17a는 FGFR 돌연변이종을 보유한 전이성 미분화 자궁내막암 세포와 다발성 골수종 세포 성장을 효과적으로 억제한다. 연세대 의대 제공

표적항암제 선도 물질 17a는 FGFR 돌연변이종을 보유한 전이성 미분화 자궁내막암 세포와 다발성 골수종 세포 성장을 효과적으로 억제한다. 연세대 의대 제공

자궁내막암, 다발성골수종, 방광암 등 다양한 암을 유발하는 돌연변이 수용체를 효과적으로 저해할 수 있는 신규 표적항암제 선도 물질이 도출됐다.

이번 선도 물질 도출로 기존 약물 내성을 해결할 수 있는 신규 약물이 개발될 수 있을 것으로 기대된다.

심태보 연세대 의대 의생명과학부 교수 연구팀은 약물 내성을 일으키는 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 돌연변이종들을 효과적으로 저해하는 신규 표적항암제 선도 물질을 발굴했다고 17일 밝혔다.

연구 결과는 국제 학술지 ‘저널 오브 메디시널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry), IF 7.446)’ 최신호에 실렸다.

FGFR 단백질은 세포막 수용체로 세포 성장, 침윤, 전이, 생존 및 분화를 조절하는데 돌연변이가 생기면 다양한 암에 노출될 수 있다.

대표적인 FGFR 돌연변이종에는 ‘게이트키퍼(gatekeeper) 돌연변이’와 ‘분자 브레이크(molecular brake) 돌연변이’가 있다. 이들 돌연변이종은 다발성 골수종, 자궁내막암, 담관암, 방광암 등을 일으킨다.

특히 FGFR 돌연변이종 암은 기존 치료제에 내성을 보이는 경향이 있다. 이런 이유로 FGFR 돌연변이종을 효과적으로 저해하는 신규 저해제를 발굴해 기존 치료제에서 나타나는 약물 내성을 극복하는 것이 과제였다

연구팀은 신규 유도체 설계 합성과 구조-활성 연구를 통해 기존 치료제 인피그라티닙에 내성을 가진 FGFR 돌연변이에 우수한 활성을 보이는 선도 물질 ‘17a’를 도출했다.

연구팀은 도출한 선도 물질 17a를 시험관 평가와 동물 효능 평가를 통해 FGFR 돌연변이종에 대한 저해 능력을 분석했다.

분석 결과, 선도물질 17a는 FGFR ‘모울큘러 브레이크(molecular brake) 돌연변이종’을 강하게 억제할 뿐만 아니라 기존 표적항암제보다 ‘게이트키퍼 돌연변이종’을 강하게 억제했다.

선도 물질 17a는 기존 치료제 인피그라티닙보다 FGFR 돌연변이종을 보유한 암세포의 세포자멸사를 5배가량 높게 유도했고 또한 전이를 4.4~9배 높게 억제하는 것으로 확인됐다.

선도 물질 17a는 FGFR 돌연변이종을 보유한 전이성 미분화 자궁내막암 세포와 다발성 골수종 세포 생장을 기존 저해제보다 1.4~14배 많이 억제했다.

연구팀은 또한 쥐 실험을 통해 선도 물질 17a의 생체 효능 시험을 진행했다. 마우스 모델에 FGFR 키나아제 저해제 효과를 평가할 수 있는 세포를 이식하고 2주 동안 경구로 하루 1회 선도 물질 17a를 투여했다.

선도 물질 17a를 투여한 마우스 모델은 체중 감소 없이 동일 용량(30mpk)에서 종괴 생장 억제력이 69.5%이 돼 기존 저해제 인피그라티닙을 투여한 결과(51%)보다 더 우수한 결과를 보이고 용량에 비례하는 생체 효능을 보였다.

심태보 교수는 “이번 연구로 기존 FGFR 키나아제 저해제가 취약한 FGFR 게이트키퍼 돌연변이종을 효과적으로 저해할 수 있는 신규 선도 물질을 도출했다”며 “후속 연구로 기존 FGFR 저해제 내성을 해결할 신규 약물을 개발할 것으로 기대된다”고 했다.

권대익 의학전문기자

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