만성콩팥병 악화 유전체 마커 세계 최초 발견

서울대병원 연구팀, 만성콩팥병 환자 1,738명 분석 결과

게티이미지뱅크

특정 유전자 변이가 만성콩팥병 악화에 영향을 미친다는 연구 결과가 나왔다.

또한 간단한 유전체 마커 검사를 통해 만성콩팥병 악화를 조기에 진단할 수 있는 길이 열렸다.

서울대병원 신장내과 오국환ㆍ서울대 의대 예방의학교실 박수경 교수 공동 연구팀이 10년간 추적 중인 한국 다기관 만성콩팥병 코호트(KNOW-CKD)를 통해 만성콩팥병 환자 1,738명을 대상으로 전장 유전체 연관 분석 연구(GWAS)를 진행한 결과다.

만성콩팥병은 콩팥 기능이 3개월 이상 지속적으로 떨어지는 질병이다. 전 세계 성인의 10% 이상이 영향을 받을 정도로 빠르게 증가하고 있다.

제때 치료하지 않으면 콩팥 기능이 서서히 감소되면서 투석 또는 콩팥이식을 받아야 하는 말기 신부전에 악화할 수 있다.

만성콩팥병 콩팥 기능이 나빠지는 속도는 개인마다 차이가 크지만 대개 5~10년에 걸쳐 콩팥 기능이 악화된다.

이 때문에 만성콩팥병 초기에 진행 악화 및 투석 위험성이 큰 환자군을 조기에 예측하고 진단해 집중 관리할 수 있는 진단 시스템이 필요하다.

하지만 현재까지 정확한 진단 시스템이 없었다. 만성콩팥병 발병률이 유전적 요인과 관련 있다고 알려져 있지만 어떤 유전체 마커가 병 진행에 영향을 미치는지는 정확히 밝혀지지 않았기 때문이다.

연구팀은 만성콩팥병 진행 척도로 eGFR(추정 사구체여과율) 감소와 관련된 유전적 변이를 식별하기 위해 연구를 진행했다.

그 결과, eGFR의 연간 변화를 나타내는 ‘eGFR 기울기’가 만성콩팥병 환자의 예후(경과)와 관련 있는 것을 확인했다.

연구팀은 이 코호트 환자의 임상 정보와 유전체 데이터베이스를 바탕으로 만성콩팥병 악화 및 예후 인자인 eGFR 기울기와 관련된 유전체 마커를 탐색했다.

그 결과, 두 개의 새로운 유전자좌(eQTL)인 ‘TPPP 및 FAT1-LINC02374’에서 SNP(Single Nucleotide Polymorphismㆍ단일 염기 다형성)의 특정 변이 패턴이 만성콩팥병이 빠르게 악화하는 악화군에서 많이 발견되는 것을 세계 최초로 발견했다.

이는 연구팀이 발견한 ‘TPPP 및 FAT1-LINC02374’ 유전자가 만성콩팥병 환자의 예후와 관련된 SNP 마커라는 것을 의미한다.

연구팀은 이를 검증하기 위해 유럽인과 아프리카계로 구성된 만성콩팥병 코호트(CRIC) 연구에서 만성콩팥병 환자 2,498명을 대상으로 eGFR 기울기와 관련된 P < 10-6으로 선택된 SNP에 대한 인종 간 재현성 연구(replication study)를 수행했다.

여러 발현 양적 특성 유전자좌(eQTL) 연구, 경로 농축 분석, 후성유전학적 구조의 탐색 및 전사인자 결합부위의 억제 예측을 통해 유전자좌의 잠재적인 생물학적 영향을 조사했다.

유전자좌 연구는 재현성이 확인된 SNP가 콩팥 기능과 관련된 다양한 유전자 발현 수준을 조절한다는 것을 밝혔다.

이러한 SNP는 유전자 발현을 조절하는 인핸서 영역 근처에 위치해 전사 인자의 결합을 방해한다. 이 결과는 TPPP 및 FAT1-LINC02374 유전자좌 변이가 eGFR 기울기와 연관성이 있음을 시사한다.

연구팀은 이 중 독립적으로 유의한 상위 22개 SNP를 사용해 전사인자의 결합을 방해해 eGFR의 감소를 나타내는 다중 유전 위험 점수(PRS)를 도출해냈다.

연구팀은 이를 바탕으로 만성콩팥병 환자의 콩팥 기능 급속 악화 및 말기 신부전으로 악화 등을 예측할 수 있는 다중 유전 위험 점수(PRS)를 구축해 임상적 유용성을 확인했다고 설명했다.

오국환 교수는 “세계 최초로 발견한 이 TPPP 및 FAT1-LINC02374 유전자좌의 SNP 마커가 만성콩팥병 환자의 콩팥 기능 악화에 대한 예측 마커가 될 수 있음을 보여준다”고 했다.

연구 결과는 콩팥학 분야 국제 학술지인 ‘미국신장학회지(JASN)’ 최신 호에 실렸다.

권대익 의학전문기자 dkwon@hankookilbo.com