진행성 간암, '이것' 줄이면 항암약 투과율 높아진다

세브란스병원, 표적 치료제 효과 높이는 메커니즘 발견
YAP·TAZ 단백질 발현 낮추면 항암 약 투과율 높아져

게티이미지뱅크

진행성 간암에서 항암 약물을 전달하는 효과를 획기적으로 높이는 메커니즘이 발견됐다.

김도영ㆍ박준용 세브란스병원 소화기내과 교수와 조경주 연세대 의대 의과학과 연구원(박사과정)은 진행성 간암에서 신호 전달 단백질 YAP/TAZ 발현을 조절해 항암 약물 전달 효과를 획기적으로 높일 수 있다고 22일 밝혔다.

연구 결과는 미국간학회지 ‘간학(Hepatology, IF 17.425)’ 최신호에 실렸다.

간암은 우리나라 암 사망률 2위인 난치성 질환이다. 조기 발견하면 치료 가능성이 높지만 진행성 간암은 화학 항암ㆍ방사선ㆍ표적 치료 등에서 효과가 상대적으로 낮고 내성 문제로 생존율이 매우 낮다.

간암은 다른 암보다 항암 치료제 개발이 느리다. 항암 효과나 이상 반응뿐만 아니라 ‘간 기능’을 함께 고려해야 하기 때문이다. 간암은 다른 간 기능이 악화된 상태에서 발생할 때가 많다.

대한간암학회에 따르면 전체 간암의 80%는 간경변을 동반하는 등 여러 기저 질환을 갖고 있다. 간 경변이 동반되면 간에서는 기질이 활성화되고 혈관을 통한 물질 전달이 원활하지 않아 항암 약물의 치료 효과가 낮아진다.

YAP/TAZ 발현량이 낮은 모델(S7MH)에서는 기질 활성화가 낮고 약물 투과성이 시간이 지날수록 암 주변 조직과 비슷하게 나타났다(그림 왼쪽). 반면 YAP/TAZ 발현이 높은 모델(TH)에서는 암 조직 내 약물 투과도가 주변 조직보다 4배 낮았다. YAP/TAZ 발현이 낮은 오가노이드 모델(흰 동그라미)이 YAP/TZA 발현이 높은 모델(검정 네모)과 비교해 암 조직 중심부로 약물 투과도가 8배 정도 높았다.(r/R 값이 1에 가까울수록 암 조직 중심부와 가깝다. 그림 오른쪽)

연구팀은 유전자 조합을 통해 간암에서 나타나는 병리학적 특성을 모방한 마우스(실험 쥐) 모델을 YAP/TAZ의 발현량에 따라 두 모델을 제작해 비교 분석했다.

그 결과, 신호 전달 단백질 YAP/TAZ 발현이 낮은 모델에서 암 세포 기질의 활성도가 낮고 약물 투과성이 높게 나타났다.

YAP/TAZ의 발현이 낮고 기질 활성이 낮은 모델에서는 시간이 지날수록 약물 투여 효과가 암 주변 조직과 비슷했다.

하지만 YAP/TAZ 발현이 높은 모델에서는 시간이 지나도 암 조직 내 약물 투과 효과가 암 주변 조직보다 4배 정도 낮았다.

또한 연구팀은 종양 미세 환경을 모방한 3D 다세포(multicellular) 간암 오가노이드 모델을 이용해 YAP/TAZ 발현량에 따른 약물 투과도를 비교 연구를 진행했다.

그 결과, YAP/TAZ 발현이 낮은 오가노이드 모델이 암 조직 중심부에 도달하는 약물 투과도가 YAP/TAZ 발현이 높은 모델에 비해 약물 투과 효과가 8배 정도 높았다.

김도영 교수는 “이번 연구로 간세포암종에서 YAP/TAZ 발현량 조절이 암세포 기질의 활성화를 조절하고 약물 투과성을 늘릴 수 있다는 걸 확인했다”며 “향후 간암 표적 치료제 전달 향상을 위한 임상 연구를 통해 기존 표적 치료제 효과를 높일 수 있을 것으로 기대된다”고 했다.

권대익 의학전문기자 dkwon@hankookilbo.com