세계 최초 교모세포종 유전단백체 기반
뇌에서 발생하는 가장 흔한 암인 교모세포종의 예후를 예측할 수 있는 바이오마커가 개발됐다. 게티이미지뱅크
대표적인 난치암인 교모세포종(glioblastoma)의 예후를 예측할 수 있는 바이오마커와 치료법이 개발됐다. 이에 따라 악성 뇌종양 교모세포종 환자의 유전단백체 데이터를 기반으로 예후를 예측하고 맞춤형 치료제를 만들 수 있을 것으로 기대된다.
김현석 연세대 의대 의생명과학부 교수와 이철주 KIST 책임연구원, 남도현 삼성서울병원 난치암연구사업단 교수 연구팀은 다기관 공동 연구를 통해 교모세포종의 예후를 예측할 수 있는 바이오마커와 치료제를 개발했다고 밝혔다.
연구 결과는 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 12.12) 최신호에 게재됐다.
교모세포종은 뇌ㆍ척수 조직이나 이를 싸고 있는 막에서 발생하는 종양으로, 가장 흔한 악성 뇌종양(암)이다. 교모세포종은 다른 암보다 방사선ㆍ항암제 치료에 대한 저항성이 높아 치료가 어렵고, 치료 후에도 대부분 재발해 사망한다. 진단 후 기대 생존기간이 1년에 불과할 정도다. 특히 이소시트르산탈수소효소(IDH)에 유전자 변이가 없는 야생형 교모세포종이 전체 교모세포종의 90%를 차지하는데 예후가 나쁘며 치료제도 없다.
교모세포종 예후 예측과 맞춤형 치료제 개발을 위해 주로 DNA, RNA 수준의 연구가 진행 돼왔지만 교모세포종의 예후 예측과 치료에는 큰 도움이 되지 못하는 실정이다.
연구팀은 교모세포종 50종의 시료를 질량 분석 기반 프로테오믹스 방법으로 분석해 최초로 대규모 교모세포종 단백체 데이터를 확보했다. 확보된 단백체 데이터와 동일 시료로부터 수집한 유전전사체에 대해 약물 반응 데이터 통합 분석을 시행했다.
그 결과, IDH 야생형 악성 교모세포종이 당대사, 면역조절, 종양 기원이 다른 두 개의 교모세포종 단백체 클러스터(GPCㆍGBM Proteomic Cluster) 그룹으로 분류됨을 확인했다.
GPC1의 경우 악성 예후 바이오마커인 FKBP9의 발현이 높고, 종양기원세포의 특성이 강하며 면역관문억제제의 표적인 PD-L1의 발현이 높은 특성이 있다. 반면 GPC2는 좋은 예후 바이오마커인 PHGDH(세린 대합성 대사 효소)의 발현이 높고 대사적으로 산화적인산화 단백질 발현이 높은 특성을 보였다.
연구팀은 분석된 두 그룹을 대상으로 치료적 관점에서 각 단백체 아형에 따라 적합한 표적치료제를 제시했다.
GPC1 종양 유래 암세포의 경우 비스투세르팁(AZD2014; mTORC1/2 복합차단제)와 탄두티닙(PDGFR 억제제), 크리조티닙(ALK, MET, ROS1 억제제)에 대한 치료반응이 높게 나타났다. GPC2 종양유래 암세포의 경우 헤지호그 억제제인 에리스모데집과 pan-ERBB억제제인 카너티닙에 대한 반응이 좋은 것을 확인했다.
특히 가장 예후가 나쁠 것으로 예측된 PHGDH 음성 환자군에서 mTORC1/2 이중 억제제인 비스투세르팁(AZD2014)가 좋은 치료 효과를 보임을 환자 유래 단일세포 실험 데이터를 통해 확인했다.
또한 연구팀은 독립적인 세브란스 교모세포종 코호트연구와 종양구 침윤 실험을 통해 PHGDH 효소 발현에 따른 환자의 예후 및 침윤 정도를 평가했다. 그 결과, PHGDH 발현이 높고, 암 줄기세포 마커인 네스틴 단백질의 발현이 낮은 환자군이 상대적으로 양호한 예후를 보였다. 또한, 교모세포종 암세포에서 PHGDH를 과발현을 시켰을 때 종양구 침윤이 유의하게 감소함을 확인했다.
김 교수는 “이번 연구는 대표적인 난치암 중 하나인 IDH 야생형 교모세포종을 대상으로 세계 최초로 단백체 정보 기반의 분류 체계를 제시한 것”이라고 했다.
김현석? 연세대 의대 교수(왼쪽부터), 이철주 KIST 책임연구원, 남도현 삼성서울병원 교수
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